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核心技术是否存潜在纠纷?艾力斯回复科创板首轮问询

原创 资本邦 · 2020-06-09 · 吴典
艾力斯表示,涉及艾氟替尼的核心技术均来源于自主研发,截至回复报告出具日,不存在共同研发(共享权利)、外购技术或技术授权、商业化权益授权等的情形,相关技术不存在纠纷或潜在纠纷。

6月9日,资本邦获悉,上海艾力斯医药科技股份有限公司(下称:艾力斯)近日披露科创板首轮问询回复。

(图片来源:上交所网站)

首轮问询主要涉及股权结构、董监高等基本情况,技术,业务,公司治理独立性,财务会计信息与管理层分析,重大事项和风险提示,其它问题七大方面,共有26个问题。

股权结构、董监高等基本情况方面。根据申报材料,2019年1月,发行人控股股东由上海扬子江变更为上海乔可,上海扬子江和上海乔可均由实际控制人杜锦豪、祁菊夫妇控制。

关于控股股东变更的背景、原因,报告期初至2019年1月,上海扬子江是否存在重大违法违规行为导致发行人不符合发行上市条件的情形,艾力斯称,2004年3月,上海扬子江作为控股股东参与设立发行人前身艾力斯有限。自公司设立至2019年1月期间,上海扬子江始终为艾力斯有限控股股东,杜锦豪、祁菊夫妇始终为上海扬子江及艾力斯有限实际控制人。

上海乔可成立以前,上海扬子江系实际控制人杜锦豪、祁菊夫妇的主要投资控股平台,从事建筑工程相关业务,除艾力斯有限外,投资领域还涉及建筑工程、市政工程、物业管理及教育等行业。

鉴于艾力斯有限从事的创新药业务已为实际控制人重点投入资源的核心业务,为进一步保证该等业务的独立发展,优化其股权结构,杜锦豪、祁菊夫妇于2018年11月新设上海乔可作为创新药业务的投资控股平台承接上海扬子江持有的艾力斯有限70%股权。截至本回复报告出具日,上海乔可除持有艾力斯股权外,无其他对外投资企业且未开展实际经营业务。

报告期初至2019年1月,上海扬子江不存在因重大违法违规行为导致发行人不符合发行上市条件的情形。

股份支付方面。招股说明书披露,发行人拥有上海艾祥企业发展中心(有限合伙)、上海艾耘企业发展中心(有限合伙)、上海艾恒企业发展中心(有限合伙)、上海艾英企业发展中心(有限合伙)等四个员工持股平台,其中上海艾祥持有公司10.1114%的股份;上海艾耘持有公司3.0000%的股份;上海艾恒作为上海艾力斯的员工持股平台,持有上海艾祥58.4784万元份额,间接持有公司0.6719%的股份;上海艾英作为上海艾力斯的员工持股平台,持有上海艾祥51.9638万元份额,间接持有公司0.5971%的股份。

管理费用中,公司在2019年向董事、监事、高级管理人员及核心技术人员支付价值2.01亿元的较大金额的股份支付。截止2019年12月31日,公司销售人员仅有3人。

关于上述员工持股平台的区别与作用,不同持股平台不同股权转让价格的定价依据及合理性,艾力斯称,公司设立上述四个员工持股平台的作用均系进一步建立、健全公司的激励机制,稳定人员结构、留住骨干人才,促使员工勤勉尽责地为公司的长期发展服务。上述四个员工持股平台的普通合伙人均为杜锦豪,主要区别在于平台激励对象及其持有发行人股份的方式(直接/间接),四个员工持股平台的股权关系如下如所示:

(图片来源:艾力斯科创板首轮问询回复)

采用上述架构进行股权激励的原因主要系发行人整体变更设立股份公司后,上海艾祥持有发行人的股份数量已经确定,而上海艾耘的出资份额于2019年12月第一次员工股权激励时已全部授予完毕。由于有限合伙企业的法定合伙人数不得超过50人,基于为未来新增关键管理人员和销售骨干预留人数空间的考虑,公司通过在上海艾祥上层设立间接持股平台的方式进行新增激励对象的股权激励。

截至本回复报告出具日,上海艾祥和上海艾耘分别直接持有公司10.11%和3%的股份;上海艾恒和上海艾英为在上海艾祥上层设立的有限合伙企业(公司的间接员工持股平台),截至本回复报告出具日,上海艾恒持有上海艾祥6.65%平台份额,间接持有公司0.6719%的股份;上海艾英持有上海艾祥5.91%平台份额,间接持有公司0.5971%的股份。

关于公司设立上述四个员工持股平台具有合理性和必要性,艾力斯称,上述四个员工持股平台均系有限合伙企业,根据《中华人民共和国合伙企业法》(2006年修订),有限合伙企业的合伙人不得超过50人。基于上述法规要求以及为未来新增激励对象预留人数空间的考虑,报告期内,公司分别于2019年3月和2019年10月设立了上海艾祥和上海艾耘两个持股平台。2019年12月,公司通过上海艾祥和上海艾耘对包括罗会兵、高红星、徐锋、张强在内的32名原有骨干员工进行了股权激励,其中上海艾耘的出资份额全部授予完毕。

为了持续加强管理团队建设,对核心产品获批后的顺利商业化提供充足保障,2020年初以来公司陆续引进了具有丰富行业经验、管理经验的总经理、副总经理、董事会秘书等关键管理人员,并组建了专业的销售团队,积极扩充核心产品销售队伍。整体变更设立股份公司后,上海艾祥持有发行人的股份数量已经确定,且有限合伙企业的合伙人数不得超过50人。为了进一步实施对上述关键管理人员和销售骨干的激励,公司通过在上海艾祥上层设立间接持股平台的方式进行新增激励对象的股权激励。基于上述考虑,公司于2020年2月设立了上海艾恒和上海艾英作为上海艾祥的有限合伙人。2020年4月,公司通过上海艾祥、上海艾恒和上海艾英对包括关键管理人员和主要销售骨干在内的95名员工进行了股权激励。

截至回复报告出具日,上述四个员工持股平台的合伙人数情况如下表所示:

(图片来源:艾力斯科创板首轮问询回复)

综上,基于有限合伙企业法定合伙人数限制以及激励骨干员工的综合考虑,公司设立了上述四个员工持股平台,具有商业合理性和必要性。

技术方面。根据招股说明书,发行人的两大核心技术分别是药物分子设计和发现技术、基于代谢的药物设计与优化技术。公司基于上述技术研发出核心产品艾氟替尼,用于非小细胞肺癌的治疗。

关于涉及艾氟替尼的核心技术的权利存在形式,发行人是否完整享有该项权利,是否存在共同研发(共享权利)、外购技术或技术授权、商业化权益授权等的情形;相关技术是否存在纠纷或潜在纠纷,艾力斯表示,涉及艾氟替尼的核心技术均来源于自主研发,并自主申请被授予发明专利,发行人完整享有该项权利。截至本回复报告出具日,不存在共同研发(共享权利)、外购技术或技术授权、商业化权益授权等的情形,相关技术不存在纠纷或潜在纠纷。

随着新药项目的推进,其知识产权的价值逐渐显现。公司未来将积极与国际组织、海外客户寻求沟通与合作机会,推进产品在海外市场的注册和出口,开拓国际市场。通过与国际知名药企建立合作关系,开发境外市场,进一步扩大公司业务的地域覆盖,为全球更多的患者提供安全、有效的创新药物。

根据招股说明书,基于战略调整,2012年发行人将抗高血压新药阿利沙坦酯转让给深圳信立泰药业股份有限公司。关于上述战略调整的基本内容,调整的背景、原因,艾力斯表示,公司创立之初,在GUOJIANHUI博士的带领下,组建研发团队,在心血管病、糖尿病、肿瘤治疗领域布局了创新药研发管线。

2012年后,公司战略性专注于肿瘤小分子靶向创新药的研发,主要围绕非小细胞肺癌中常见的驱动基因靶点,构建了丰富的研发管线,致力于成为在非小细胞肺癌小分子靶向药领域领先的创新药企业。

公司自2004年成立至2012年对外转让阿利沙坦酯期间,不断吸收、改进和整合新药发现领域的先进技术,同时也持续引进核心人才提升研发实力,自主研发形成并掌握了应用于新药发现阶段的两大核心技术,包括药物分子设计和发现技术、基于代谢的药物设计与优化技术。

2010年至2013年间,公司相继引进了罗会兵博士、李庆博士、张强博士、周华勇博士等核心技术人员,大幅提升了公司的创新药物研发能力。

公司核心技术的不断成熟和研发人员的扩充为公司聚焦肿瘤治疗领域提供了技术和人才基础。

随着人们对分子遗传学认识的不断增强及肺癌系列致癌驱动基因的相继确定,基于驱动基因对肺癌进行分子亚型的分型方法已在临床实践中得到充分证实。基于分子分型的方法,非小细胞肺癌被细分为各种不同的分子亚型,并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。由于靶向药相较于传统抗肿瘤药具有能够实现个性化治疗、副作用小的特点,可以明显改善非小细胞肺癌患者的预后,靶向抗肿瘤药在晚期非小细胞肺癌治疗中起着越来越重要的作用。

因此,公司战略性专注于肿瘤小分子靶向创新药的研发符合肿瘤治疗发展方向。

肺癌是严重危害人类健康的疾病,在世界范围内,肺癌是发病率和病死率均排名第一的恶性肿瘤,非小细胞肺癌约占所有肺癌病例类型的85%。根据弗若斯特沙利文报告,中国非小细胞肺癌患者的新发病例数从2014年的64.7万增加到2018年的73.7万,2014年至2018年复合年增长率为3.3%。受吸烟和空气污染增加等风险因素的影响,预计中国非小细胞肺癌的新发病例将继续增加,预计到2023年,中国非小细胞肺癌的新发病例将达到85.9万人,2018年到2023年复合年增长率预计为3.1%。预计到2030年,中国非小细胞肺癌的新发病例将达到104.2万人,2023年至2030年复合年增长率预计为2.8%。

因此,公司战略性专注于肿瘤小分子靶向创新药的研发,主要围绕非小细胞肺癌中常见的驱动基因靶点构建研发管线,致力于成为在非小细胞肺癌小分子靶向药领域领先的创新药企业。

业务方面。根据招股说明书,公司核心产品艾氟替尼在中国进行了二线及一线治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究。在一线治疗用药III期临床试验中,发行人选择吉非替尼进行随机、双盲、阳性对照的多中心临床研究,主要研究终点为患者无进展生存期(PFS)。在二线治疗用药中,艾氟替尼IIb期临床试验是一项评价艾氟替尼治疗EGFRT790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌有效性和安全性的多中心、单臂临床试验,研究终点是客观缓解率(ORR)。

关于二线治疗临床试验采取单臂试验的原因及合理性,艾力斯表示,艾氟替尼二线治疗IIb期临床试验为单臂试验(SAT)设计。2018年1月,CDE在《中华肿瘤杂志》上发表《单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑》,文章指出,单臂试验当满足充分的历史数据、难治的疾病背景、预设的客观缓解率、持续的缓解时间、独立评审委员会、足够的安全性信息等条件时,即便依靠单臂数据仍可判断获益来自于治疗时,以单臂试验支持新药注册是可行的。2019年9月,国家药品监督管理局发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》,再次指出,在难治的疾病背景下观察到新药具有突破性疗效时,申请人可与监管机构沟通,考虑采用替代终点的单臂试验作为支持有条件批准的关键注册研究,并通过后续确证性随机对照试验获得完全批准。

针对以单臂试验数据为有条件上市的加速批准,指导原则要求“申请人需在开展SAT前与监管机构沟通完全批准的条件。通常情况下,在同一线患者中开展的随机对照试验(RCT)被视为严谨的确证性临床,因分子靶向治疗不过分强调化疗的分线,因此在前一线人群中具有严谨统计假设的确证性临床试验也可能被接受”。经与CDE沟通并获得CDE同意,发行人在以单臂试验结果提交艾氟替尼二线治疗上市申请前,需启动前一线患者即一线治疗的随机对照试验。该模式常用于早期研究中有效性很好的药物,申办方与研究者有信心在前一线患者中得到优效结果。

发行人于2018年3月与CDE进行了沟通交流,就采用单臂试验支持二线治疗适应症注册达成一致。2019年11月,CDE受理了发行人提交的艾氟替尼二线治疗适应症上市申请。综上所述,二线治疗临床试验采取单臂试验具有合理性,且被CDE认可,该等选择符合新药审批的相关规定,不会影响艾氟替尼二线治疗适应症的批准上市。

关于艾氟替尼一线治疗III期临床试验选择吉非替尼为对照药,主要竞品奥希替尼并未被选为对照药进行临床试验的原因及合理性,艾力斯表示,艾氟替尼一线治疗III期临床试验为随机对照试验(RCT)设计。根据CDE于2012年5月发布的《抗肿瘤药物临床试验技术指导原则》,建议“在已有常规标准有效治疗方法时,应选择临床上标准治疗方案为对照”。2018年3月,发行人与CDE召开了II期临床试验结束/III期临床试验启动前会议,CDE接受发行人在一线患者中进行与一代EGFR-TKI头对头比较的优效性III期临床试验。

艾氟替尼一线治疗III期临床试验于2019年6月启动,当时奥希替尼一线治疗适应症尚未在中国获批(中国获批时间为2019年8月30日),临床实践中EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌的一线标准治疗仅限于第一代和第二代EGFR-TKI,因此发行人艾氟替尼一线治疗III期临床试验选择了临床常用的第一代EGFR-TKI吉非替尼做阳性对照,且该临床试验方案在III期临床试验启动前会议中已与CDE沟通并获得CDE认可。因此,艾氟替尼一线治疗III期临床试验选择吉非替尼为对照药,主要竞品奥希替尼并未被选为对照药具有合理性且被CDE认可,该等选择符合新药审批的相关规定,选择吉非替尼作为对照药不会影响艾氟替尼一线治疗适应症的批准上市。

公司治理与独特性方面。申报材料显示,报告期内实际控制人通过投资收益及直接发放方式对骨干员工进行薪酬补贴,分别为100.84万元、1,877.08万元、356.90万元,于2019年代缴个人所得税款556.17万元和对应滞纳金79.53万元。

关于实际控制人体外为部分核心员工代发薪酬的具体原因、目的,艾力斯表示,实际控制人为激励员工持续投入公司后续研发及管理工作,对骨干员工进行了薪酬补贴。2015年至2018年公司处于主要产品的关键研发阶段。公司于2013年启动了对于非小细胞肺癌EGFRT790M突变和艾氟替尼的研究工作,分别于2016年9月获得了临床批件,于2016年12月启动I期临床试验,于2017年6月启动I/II期临床试验,于2018年6月启动IIb期临床试验。

鉴于公司当时经营规模较小,各岗位工作负荷较大,尚未建立完善的薪酬福利体系,为激励员工持续投入公司研发及管理工作,加快推进产品的研发进程,实际控制人杜锦豪使用个人银行卡代公司于2015年至2018年期间对骨干员工进行了薪酬补贴。该等补贴的具体发放方式包括投资收益和直接发放两种:(1)2015年,发行人与在职骨干员工签署了投资协议,骨干员工自愿投入一定金额的资金并服务于发行人3年,在三年投资期满后一次性向骨干员工支付累计300%的投资收益并返还本金,以鼓励骨干员工长期于服务公司;(2)2017年-2018年,考虑到对新入职员工以及产品研发关键阶段的激励需要,以直接发放的形式对16名在职员工进行了薪酬补贴。

上述两种发放方式的具体情况如下:

(图片来源:艾力斯科创板首轮问询回复)

财务会计信息与管理层分析方面。关于控股股东、全资子公司净资产为负的主要原因,艾力斯表示:1、控股股东净资产为负的主要原因。截至2019年12月31日,控股股东上海乔可的净资产为负,主要系报告期内注册资本未实缴所致。此外,报告期内上海乔可并未发生实际经营活动,未产生收入,同时发生了财务费用600.37元,导致净资产为负数。截至2020年3月31日,上海乔可的注册资本已全部实缴。

2、全资子公司净资产为负的主要原因

江苏艾力斯系上海艾力斯的全资子公司,报告期内主要从事艾氟替尼制剂的生产工艺研发和试生产工作,尚未产生主营业务收入。江苏艾力斯报告期初累计未弥补亏损金额较高,报告期内由于研发投入、试生产支出以及折旧、摊销等费用,未弥补亏损进一步扩大,从而导致报告期末江苏艾力斯的净资产为负数。

此外,上海乔可和江苏艾力斯均不存在大额负债或债务纠纷,不存在影响持续经营能力的不利因素。

上海乔可报告期内无实际经营活动,截至本回复报告出具日,不存在未了结的诉讼,不存在大额负债或债务纠纷。实际控制人向上海乔可出具了财务支持函,承诺将对上海乔可的持续经营提供财力支持。综上,上海乔可不存在影响持续经营能力的不利因素。

截至2019年末,江苏艾力斯的其他应付款和一年内到期的非流动负债金额较高,分别为13,925.60万元和11,000.00万元。其中,其他应付款主要系关联方上海艾力斯款项借入;一年内到期的非流动负债为银行抵押借款,该笔借款已于2020年3月12日全部提前偿还。截至本回复报告出具日,江苏艾力斯不存在尚未了结的诉讼,不存在大额负债或债务纠纷,不存在影响持续经营能力的不利因素。

上海乔可自2019年1月持有发行人股份以来,持股情况稳定,不存在质押发行人股份的行为。上海乔可除持有发行人股份外,不存在其他业务经营,不存在较大金额的对外负债情况。

江苏艾力斯报告期内持续亏损,主要系艾氟替尼制剂的生产工艺研发和产业化投入较大,且江苏艾力斯尚未产生主营业务收入所致。江苏艾力斯报告期内已经按照GMP标准建成了艾氟替尼制剂生产线,拥有成熟的生产管理团队和完善的质量管理体系,制剂生产设备先进、自动化及信息化程度高,随着后续艾氟替尼的获批上市,能充分保证公司产品高质量的供应。

江苏艾力斯2019年度亏损符合公司管理层的预期,公司预计艾氟替尼上市实现销售后,江苏艾力斯作为发行人的生产基地能够实现盈利。

发行人对上海艾力斯对江苏艾力斯的长期股权投资进行了减值测试。测算结果显示,上海艾力斯享有的可收回金额大于账面长期股权投资及对江苏艾力斯应收款项之和,因此母公司对江苏艾力斯的长期股权投资不存在重大减值风险,无需计提减值准备。

头图来源:图虫

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